• 体内T 细胞耗竭

格拉斯纳，A.，等。(2018)。“NKp46 受体介导的自然杀伤细胞产生的干扰素-γ 增加纤连蛋白 1 以改变肿瘤结构和控制转移。” 免疫 48(1)：107-119 e104。

自然杀伤 (NK) 细胞是先天淋巴细胞，它们在人类肿瘤中的存在与更好的预后相关。然而，NK细胞在体内控制肿瘤的机制尚不清楚。在这里，我们在人类和小鼠中使用反射共聚焦显微镜 (RCM) 成像来可视化体内肿瘤结构。我们证明了通过 NK 细胞受体 NKp46（人）和 Ncr1（小鼠）的信号传导诱导了瘤内 NK 细胞分泌干扰素-γ（IFN-γ）。NKp46 和 Ncr1 介导的 IFN-γ 产生导致肿瘤中细胞外基质蛋白纤连蛋白 1 (FN1) 的表达增加，这改变了原发肿瘤结构并导致转移灶形成减少。向荷瘤小鼠注射 IFN-γ 或在小鼠 NK 细胞中转基因过表达 Ncr1 导致转移形成减少。因此，我们已经定义了 NK 细胞介导的体内转移控制机制，这可能有助于开发依赖于 NK 细胞的癌症疗法。

• 体外T 细胞刺激/激活

Lacher, SM, 等。(2018)。“NF-κB 诱导激酶 (NIK) 是影响 F-肌动蛋白动力学和 TCR 信号的 T 细胞活化的重要转录后调节剂。” J Autoimmun 94：110-121。

NF-kappaB 诱导激酶 (NIK) 是非经典 NF-kappaB 通路的关键蛋白，对淋巴结和其他次级免疫器官的发育很重要。我们阐明了 NIK 在使用 T 细胞特异性 NIK 缺陷 (NIK(DeltaT)) 小鼠的 T 细胞中的具体作用。尽管显示淋巴器官的正常发育，NIK(DeltaT) 小鼠对中枢神经系统自身免疫的诱导具有抗性。来自 NIK(DeltaT) 小鼠的 T 细胞缺乏晚期启动，未能上调 T-bet 并迁移到中枢神经系统。激活的 NIK(-/-) T 细胞的蛋白质组学分析显示参与免疫突触形成的蛋白质的表达失调：特别是参与细胞骨架动力学的蛋白质。与此一致，我们发现 NIK 缺陷的 T 细胞在 Zap70、LAT、AKT、TCR 接合时的 ERK1/2 和 PLCgamma。因此，我们的数据揭示了 NIK 在 T 细胞启动和分化中迄今为止未知的功能。

• 体外T 细胞刺激/激活

温德兰，K.，等。(2018)。“胸腺上皮细胞中的视黄酸信号调节胸腺生成。” J Immunol 201(2): 524-532。

尽管胸腺上皮细胞 (TEC) 在 T 细胞发育中起重要作用，但调节 TEC 分化和体内平衡的信号仍未*了解。在这项研究中，我们展示了维生素 A 代谢物视黄酸 (RA) 在 TEC 稳态中的关键体内作用。在 TEC 中没有 RA 信号传导的情况下，皮质 TEC (cTEC) 和 CD80(lo)MHC II(lo) 类髓质 TEC 显示出基因表达的亚组特异性改变，其中 cTEC 包括参与上皮增殖、发育和分化的基因. TEC 无法对 RA 产生反应的小鼠表现出 cTEC 增殖增加、干细胞 Ag-1(hi) cTEC 积累，以及在生命早期，髓质 TEC 数量减少。这些改变导致生命早期胸腺细胞数量减少，年轻和成年小鼠中 CD4 单阳性和 CD8 单阳性数量的减少，并提高了 TCR 刺激后外周 CD8(+) T 细胞的存活率。总的来说，我们的结果将 RA 鉴定为 TEC 稳态的调节剂，这对 TEC 功能和正常胸腺生成至关重要。

• 体外T 细胞刺激/激活

Ron-Harel, N. 等。(2016)。“线粒体生物发生和蛋白质组重塑促进 T 细胞活化的单碳代谢。” 细胞代谢表 24（1）：104-117。 

幼稚 T 细胞刺激激活合成代谢以促进从静止到生长和增殖的过渡。在这里我们显示幼稚的CD4(+) T 细胞激活诱导线粒体生物发生和重塑的*程序。使用质谱法，我们量化了 T 细胞活化过程中的蛋白质动力学。我们发现在 T 细胞活化的前 24 小时内线粒体蛋白质组发生了实质性的重塑，以产生具有*代谢特征的线粒体，其中单碳代谢是*诱导的途径。由丝氨酸喂养的补救途径和线粒体一碳代谢有助于嘌呤和胸苷的合成，从而使 T 细胞增殖和存活。线粒体丝氨酸分解代谢酶 SHMT2 的遗传抑制损害了培养中 T 细胞的存活和体内抗原特异性 T 细胞丰度。因此，在 T 细胞活化过程中，线粒体蛋白质组重塑会产生具有增强的单碳代谢的特化线粒体，这对 T 细胞活化和存活至关重要。

• 体外T 细胞刺激/激活

敬畏，O.，等。(2015)。“T 滤泡辅助细胞中的 PU.1 表达限制了 CD40L 依赖性生发中心 B 细胞的发育。” J免疫学。 

PU.1 是一种 ETS 家族转录因子，对多种造血细胞谱系的发育很重要。以前的工作证明了 PU.1 在促进 Th9 发育和限制 Th2 细胞因子产生方面的关键作用。PU.1 在其他 Th 谱系中是否具有功能尚不清楚。在这项研究中，我们检查了 PU.1 在 CD4+ T 细胞中异位表达的影响，并观察到与 T 滤泡辅助 (Tfh) 细胞功能相关的基因表达降低，包括 Il21 和 Tnfsf5（编码 CD40L）。来自在 T 细胞中缺乏 PU.1 表达的条件性突变小鼠的 T 细胞 (Sfpi1lck-/-) 证明体外 CD40L 和 IL-21 的产生增加。在佐剂依赖性或佐剂非依赖性免疫后，我们观察到 Sfpi1lck-/- 小鼠的 Tfh 细胞数量增加，生发中心 B 细胞（GCB 细胞）增加，体内抗体产量增加。与对照小鼠相比，这与来自 Sfpi1lck-/- 小鼠的 Tfh 细胞中 IL-21 和 CD40L 的表达增加相关。最后，虽然阻断 IL-21 不会影响 Sfpi1lck-/- 小鼠中的 GCB 细胞，但免疫 Sfpi1lck-/- 小鼠的抗 CD40L 治疗降低了 GCB 细胞数量和 Ag 特异性 Ig 浓度。总之，这些数据表明 PU.1 在 Tfh 细胞、生发中心和 Tfh 依赖性体液免疫的功能中具有抑制作用。免疫的 Sfpi1lck-/- 小鼠的抗 CD40L 治疗降低了 GCB 细胞数量和 Ag 特异性 Ig 浓度。总之，这些数据表明 PU.1 在 Tfh 细胞、生发中心和 Tfh 依赖性体液免疫的功能中具有抑制作用。免疫的 Sfpi1lck-/- 小鼠的抗 CD40L 治疗降低了 GCB 细胞数量和 Ag 特异性 Ig 浓度。总之，这些数据表明 PU.1 在 Tfh 细胞、生发中心和 Tfh 依赖性体液免疫的功能中具有抑制作用。

• 体外T 细胞刺激/激活

顾，AD，等。(2015)。“转录因子 Smad4 在 T 细胞功能中的关键作用，与转化生长因子 β 受体信号无关。” 免疫 42(1)：68-79。 

转化生长因子-β (TGF-β) 抑制 T 细胞功能以维持自身耐受性并促进肿瘤免疫逃避。然而，TGF-β 信号转导的转录因子成分 Smad4 如何调节 T 细胞功能仍不清楚。在这里，我们已经证明了 Smad4 在自身免疫和抗肿瘤免疫过程中促进 T 细胞功能方面的重要作用。Smad4 缺失挽救了由转化生长因子-β 受体 (TGF-betaR) 缺失和 T 细胞介导的肿瘤排斥反应导致的致命自身免疫。尽管 Smad4 对于 T 细胞生成、体内平衡和效应器功能来说是可有可无的，但它对于体外和体内激活后的 T 细胞增殖至关重要。转录因子 Myc 被鉴定为介导 Smad4 控制的 T 细胞增殖。因此，这项研究揭示了 T 细胞介导的自身免疫和肿瘤排斥需要 Smad4，这超出了当前的范式。它强调了 Smad4 在促进 T 细胞功能、自身免疫和抗肿瘤免疫方面的独立于 TGF-betaR 的作用。

• 体外T 细胞刺激/激活

Huang, Y. 等人。(2015)。“CRK 蛋白选择性地调节 T 细胞向发炎组织的迁移。” J Clin Invest 125(3): 1019-1032。

效应 T 细胞迁移到发炎部位会大大加剧炎症性疾病中的组织破坏和疾病严重程度，包括移植物抗宿主病 (GVHD)。T 细胞迁移到这些位点在很大程度上取决于受调节的粘附和迁移，但在趋化因子受体下游协调这些功能的信号通路在很大程度上是未知的。使用条件敲除小鼠，我们发现缺乏接头蛋白 CRK 和 CRK 样 (CRKL) 的 T 细胞表现出降低的整合素依赖性粘附、趋化性和血肿。此外，这两种密切相关的蛋白质表现出大量的功能冗余，因为这两种蛋白质的异位表达挽救了缺乏 CRK 和 CRKL 的 T 细胞中的缺陷。我们确定 CRK 蛋白与 RAP 鸟嘌呤核苷酸交换因子 C3G 和粘附对接分子 CASL 协调以激活整合素调节 GTPase RAP1。CRK 蛋白是效应 T 细胞运输到炎症部位所必需的，但不是迁移到淋巴器官所必需的。在小鼠骨髓移植模型中，CRK/CRKL 缺陷 T 细胞的差异迁移导致有效的移植物抗白血病反应，且 GVHD 最小。总之，我们的研究结果表明 CRK 家族蛋白选择性地调节效应位点的 T 细胞粘附和迁移，并表明这些蛋白具有作为预防 GVHD 的治疗靶点的潜力。CRK 蛋白是效应 T 细胞运输到炎症部位所必需的，但不是迁移到淋巴器官所必需的。在小鼠骨髓移植模型中，CRK/CRKL 缺陷 T 细胞的差异迁移导致有效的移植物抗白血病反应，且 GVHD 最小。总之，我们的研究结果表明 CRK 家族蛋白选择性地调节效应位点的 T 细胞粘附和迁移，并表明这些蛋白具有作为预防 GVHD 的治疗靶点的潜力。CRK 蛋白是效应 T 细胞运输到炎症部位所必需的，但不是迁移到淋巴器官所必需的。在小鼠骨髓移植模型中，CRK/CRKL 缺陷 T 细胞的差异迁移导致有效的移植物抗白血病反应，且 GVHD 最小。总之，我们的研究结果表明 CRK 家族蛋白选择性地调节效应位点的 T 细胞粘附和迁移，并表明这些蛋白具有作为预防 GVHD 的治疗靶点的潜力。

• 体外T 细胞刺激/激活

• 免疫荧光

金玉等人。(2015)。“通过滤泡辅助 T 细胞调节易患狼疮的 BXD2 小鼠的自身免疫生发中心反应。” PLoS 一 10(3): e0120294。

BXD2 小鼠自发产生自身抗体和随后的肾小球肾炎，为研究自身免疫性狼疮提供了有用的动物模型。尽管最初的研究表明 IL-17 和 Th17 细胞在介导 BXD2 小鼠的自身免疫性 B 细胞反应中起关键作用，但滤泡辅助性 T (Tfh) 细胞的作用仍未*了解。我们发现 BXD2 小鼠中 Th17 细胞的频率和循环中 IL-17 的水平与野生型小鼠相当。相比之下，与野生型小鼠相比，BXD2 小鼠中 PD-1+ CXCR5+ Tfh 细胞的频率显着增加，而前一组中 PD-1+ CXCR5+ Foxp3+ 滤泡调节性 T (Tfr) 细胞的频率降低。Tfh 细胞的频率而不是 Th17 细胞的频率与生发中心 B 细胞的频率以及针对 dsDNA 的自身抗体水平呈正相关。更重要的是，从 BXD2 小鼠中分离的 CXCR5+ CD4+ T 细胞以 IL-21 依赖性方式诱导幼稚 B 细胞产生 IgG，而 CCR6+ CD4+ T 细胞则没有这样做。这些结果共同表明 Tfh 细胞而不是 Th17 细胞有助于 BXD2 小鼠的自身免疫生发中心反应。

• 体外T 细胞刺激/激活

刘，H.，等。(2015)。“免疫接头 SLP-76 在核孔复合细丝处与 SUMO-RANGAP1 结合，以调节 T 细胞中转录因子的核输入。” 摩尔细胞 59（5）：840-849。

虽然免疫细胞适配器调节近端 T 细胞信号，但尚未报道对核孔复合物 (NPC) 的直接调节。NPC 具有由 RanGAP1 和 RanBP2 组成的细胞质细丝，具有与细胞质介质相互作用的潜力。在这里，我们展示了免疫细胞适配器 SLP-76 直接与 NPC 细胞质纤维的 SUMO-RanGAP1 结合，并且这种相互作用是 T 细胞中最佳 NFATc1 和 NF-kappaB p65 核进入所必需的。透射电子显微镜显示抗 CD3 激活的 T 细胞中大多数 NPC 的抗 SLP-76 细胞质标记。此外，SUMO-RanGAP1 与 SLP-76 的 N 端赖氨酸 56 结合，其中最佳 RanGAP1-NPC 定位和 GAP 交换活动需要相互作用。虽然 SLP-76-RanGAP1 (K56E) 突变体对近端信号没有影响，它损害了 NF-ATc1 和 p65/RelA 核进入以及对 OVA 肽的体内反应。总的来说，我们已经确定 SLP-76 是 T 细胞核孔功能的直接调节剂。

• 体外T 细胞刺激/激活

徐，H.，等。(2015)。“通过转录因子 IRF4 和 IRF8 之间的相互拮抗来调节分叉 B 细胞轨迹。” 天然免疫学。doi：10.1038/ni.3287。

在识别抗原后，B 细胞进行分叉反应，其中一些细胞迅速分化为浆母细胞，而另一些细胞在生发中心 (GC) 中经历亲和力成熟。在这里，我们确定了转录因子 IRF4 和 IRF8 之间的双负反馈回路，其调节活化 B 细胞的初始发育分叉以及 GC 反应。IRF8 通过 B 细胞抗原受体 (BCR) 抑制信号传导，促进与辅助 T 细胞的抗原特异性相互作用，并促进抗体亲和力成熟，同时拮抗 IRF4 驱动的浆母细胞分化。基因组分析揭示了 IRF4 和 IRF8 在调节不同基因表达程序中的浓度依赖性作用。

• 体外T 细胞刺激/激活

Bertin, S. 等。(2014)。“离子通道 TRPV1 调节 CD4(+) T 细胞的激活和促炎特性。” Nat Immunol 15(11): 1055-1063。

TRPV1 是一种 Ca(2+) 可渗透通道，主要作为感觉神经元中的疼痛受体进行研究。然而，它在其他细胞类型中的作用却知之甚少。在这里我们发现 TRPV1 在 CD4(+) T 细胞中功能表达，在那里它充当非存储操作的 Ca(2+) 通道，并有助于 T 细胞抗原受体 (TCR) 诱导的 Ca(2+) 流入，TCR 信号传导和 T 细胞活化。在 T 细胞介导的结肠炎模型中，TRPV1 促进了致结肠炎 T 细胞反应和肠道炎症。此外，人类 CD4(+) T 细胞中 TRPV1 的遗传和药理学抑制概括了小鼠 Trpv1(-/-) CD4(+) T 细胞的表型。我们的研究结果表明，抑制 TRPV1 可能代表一种抑制促炎性 T 细胞反应的新治疗策略。

• 体外T 细胞刺激/激活

Rabenstein, H., 等。(2014)。“CD4+ 和 CD8+ T 细胞抗原依赖性的不同动力学。” 免疫学杂志 192(8)：3507-3517。

通过 TCR 进行的 Ag 识别对于特定 T 细胞的扩增是必要的，这些 T 细胞随后作为效应细胞和记忆细胞有助于适应性免疫。由于 CD4+ 和 CD8+ T 细胞在启动 APC 和 MHC 配体方面不同，我们并排比较了它们在扩增阶段对银持久性的要求。因此，在瞬时和连续 TCR 信号后分析了 TCR 转基因和多克隆小鼠 T 细胞的增殖和效应子分化。在同样强烈的刺激下，CD4+ T 细胞增殖依赖于延长的 Ag 存在，而 CD8+ T 细胞能够分裂并分化为效应细胞，尽管 Ag 呈递中断。CD4+ T 细胞增殖既不受 Th 谱系或记忆分化的影响，也不受共抑制信号或炎症刺激缺失的影响。持续的 CD8+ T 细胞增殖真正独立于自身肽/MHC 衍生信号。令人惊讶的广泛转录差异也说明了子集差异，支持 CD8+ T 细胞更倾向于程序化扩增。这些 T 细胞数据表明 CD4+ 和 CD8+ T 细胞在处理 TCR 信号以促进增殖方面存在内在差异。我们还发现，与 I 类结合的 MHC 类限制肽相比，体内树突状细胞活化能更有效地延长 MHC II 类限制肽的呈递。总之，我们的数据表明 CD4+ T 细胞需要持续刺激才能进行克隆扩增，而 CD8+ T 细胞可以在更短的 TCR 信号后分裂。令人惊讶的广泛转录差异也说明了子集差异，支持 CD8+ T 细胞更倾向于程序化扩增。这些 T 细胞数据表明 CD4+ 和 CD8+ T 细胞在处理 TCR 信号以促进增殖方面存在内在差异。我们还发现，与 I 类结合的 MHC 类限制肽相比，体内树突状细胞活化能更有效地延长 MHC II 类限制肽的呈递。总之，我们的数据表明 CD4+ T 细胞需要持续刺激才能进行克隆扩增，而 CD8+ T 细胞可以在更短的 TCR 信号后分裂。令人惊讶的广泛转录差异也说明了子集差异，支持 CD8+ T 细胞更倾向于程序化扩增。这些 T 细胞数据表明 CD4+ 和 CD8+ T 细胞在处理 TCR 信号以促进增殖方面存在内在差异。我们还发现，与 I 类结合的 MHC 类限制肽相比，体内树突状细胞活化能更有效地延长 MHC II 类限制肽的呈递。总之，我们的数据表明 CD4+ T 细胞需要持续刺激才能进行克隆扩增，而 CD8+ T 细胞可以在更短的 TCR 信号后分裂。这些 T 细胞数据表明 CD4+ 和 CD8+ T 细胞在处理 TCR 信号以促进增殖方面存在内在差异。我们还发现，与 I 类结合的 MHC 类限制肽相比，体内树突状细胞活化能更有效地延长 MHC II 类限制肽的呈递。总之，我们的数据表明 CD4+ T 细胞需要持续刺激才能进行克隆扩增，而 CD8+ T 细胞可以在更短的 TCR 信号后分裂。这些 T 细胞数据表明 CD4+ 和 CD8+ T 细胞在处理 TCR 信号以促进增殖方面存在内在差异。我们还发现，与 I 类结合的 MHC 类限制肽相比，体内树突状细胞活化能更有效地延长 MHC II 类限制肽的呈递。总之，我们的数据表明 CD4+ T 细胞需要持续刺激才能进行克隆扩增，而 CD8+ T 细胞可以在更短的 TCR 信号后分裂。

• 体外T 细胞刺激/激活

• 流式细胞术

唐，W.，等。(2014)。“癌蛋白和转录调节因子 Bcl-3 控制着自身免疫性 T 细胞的可塑性和致病性。” 豁免 41(4)：555-566。 

Bcl-3 是 IkappaB 家族的非典型成员，它通过与 p50 (NF-kappaB1) 或 p52 (NF-kappaB2) 同源二聚体结合来调节细胞核中的转录。尽管有证据证明 Bcl-3 的整体生理重要性，但对其细胞特异性功能或机制知之甚少。在这里，我们展示了 Bcl-3 在自身免疫中的 T 细胞内在功能。Bcl-3 缺陷 T 细胞未能在 T 细胞转移诱导的结肠炎和实验性自身免疫性脑脊髓炎中诱发疾病。对疾病的保护与产生细胞因子 IFN-γ 和 GM-CSF 的 Th1 细胞减少以及 Th17 细胞增加有关。虽然在缺乏 Bcl-3 的情况下，分化为 Th1 细胞不会受到损害，但分化的 Th1 细胞会转化为致病性较低的 Th17 样细胞，部分通过涉及 RORgammat 转录因子表达的机制。因此，Bcl-3 通过阻断向 Th17 样细胞的转化来限制 Th1 细胞的可塑性并促进致病性，揭示了一种形成适应性免疫的*调节类型。

• 体外T 细胞刺激/激活

Vegran, F., 等。(2014)。“转录因子 IRF1 决定了 TH9 细胞的 IL-21 依赖性抗癌功能。” Nat Immunol 15(8): 758-766。

辅助性 T 细胞的 TH9 子集最初被证明有助于诱导自身免疫和过敏性疾病，但随后的证据表明这些细胞也发挥抗肿瘤活性。然而，解释其效应特性的分子事件是难以捉摸的。在这里，我们发现转录因子 IRF1 增强了 TH9 细胞的效应子功能并决定了它们的抗癌特性。在 TH9 偏态条件下，白细胞介素 1β (IL-1beta) 诱导转录因子 STAT1 的磷酸化和随后 IRF1 的表达，后者与 Il9 和 Il21 的启动子结合，并增强 TH9 分泌细胞因子 IL-9 和 IL-21细胞。此外，IL-1beta 诱导的 TH9 细胞以 IRF1 和 IL-21 依赖性方式发挥有效的抗癌功能。

• 体外T 细胞刺激/激活

伯杰，H.，等。(2013)。“PPARgamma 的 SOCS3 反式激活可防止 IL-17 驱动的癌症生长。” 癌症研究 73(12)：3578-3590。

n-3 脂肪酸二十二碳六烯酸 (DHA) 对转录因子 PPARgamma 的激活与控制促炎细胞因子分泌有关，但 PPARgamma 参与的细胞内信号通路尚未*表征。在这里，我们将适配器编码基因 SOCS3 确定为 PPARgamma 的关键转录目标。PPARgamma 的 SOCS3 启动子结合和基因反式激活与促炎性 T 辅助 (TH)17 细胞分化的抑制有关。因此，体外诱导的 TH17 细胞在 DHA 激活 PPARgamma 后显示出 SOCS3 表达增加和产生白细胞介素 (IL)-17 的能力降低。此外，来自喂食富含 DHA 饮食的小鼠的幼稚 CD4 T 细胞显示出较少的分化为 TH17 细胞的能力。在两种不同的癌症小鼠模型中，DHA 以 IL-17 依赖性方式阻止肿瘤生长和血管生成。总之，我们的结果揭示了一种新的分子途径，通过该途径，PPARgamma 诱导的 SOCS3 表达阻止了 IL-17 介导的癌症生长。

• 体外T 细胞刺激/激活

Sledzinska, A. 等。(2013)。“TGF-β 信号传导是 CD4(+) T 细胞稳态所必需的，但对于调节性 T 细胞功能却是不必要的。” PLoS 生物学 11(10)：e1001674。

TGF-β 被广泛认为对于调节性 T (T(reg)) 细胞的维持和功能以及外周耐受性至关重要。小鼠胸腺发育过程中 TGF-β 受体 (TR) 的组成性消融突出了这一点，这会导致致命的自身免疫综合征。在这里，我们描述了 TGF-β 驱动的外周耐受不受成熟 CD4(+) T 细胞上的 TGF-β 信号的调节。CD4(+) T 细胞上的诱导性 TR2 消融不会导致致命的自身炎症。将这些缺乏 TR2 的 CD4(+) T 细胞转移到淋巴细胞减少的接受者会导致结肠炎，但不会导致明显的自身免疫。相比之下，TR2 的胸腺消融结合淋巴细胞减少导致致命的多器官炎症。有趣的是，成熟 CD4(+) T 细胞上 TR2 的缺失不会导致 T(reg) 细胞群的崩溃，如在本构模型中观察到的那样。相反，观察到调节和效应记忆 T 细胞池的显着扩大。这种扩张是细胞内在的，似乎是由独立于常见的伽马链依赖性细胞因子信号的 T 细胞受体敏感性增加引起的。Foxp3 和其他监管T 细胞标记的表达不依赖于TGF-β 信号和TR2 缺陷T(reg) 细胞保留其体外和体内抑制功能。总之，成熟 CD4(+) T 细胞上缺乏 TGF-β 信号并不负责外周耐受性的破坏，而是控制成年小鼠成熟 T 细胞的稳态。观察到调节和效应记忆 T 细胞池的显着扩大。这种扩张是细胞内在的，似乎是由独立于常见的伽马链依赖性细胞因子信号的 T 细胞受体敏感性增加引起的。Foxp3 和其他监管T 细胞标记的表达不依赖于TGF-β 信号和TR2 缺陷T(reg) 细胞保留其体外和体内抑制功能。总之，成熟 CD4(+) T 细胞上缺乏 TGF-β 信号并不负责外周耐受性的破坏，而是控制成年小鼠成熟 T 细胞的稳态。观察到调节和效应记忆 T 细胞池的显着扩大。这种扩张是细胞内在的，似乎是由独立于常见的伽马链依赖性细胞因子信号的 T 细胞受体敏感性增加引起的。Foxp3 和其他监管T 细胞标记的表达不依赖于TGF-β 信号和TR2 缺陷T(reg) 细胞保留其体外和体内抑制功能。总之，成熟 CD4(+) T 细胞上缺乏 TGF-β 信号并不负责外周耐受性的破坏，而是控制成年小鼠成熟 T 细胞的稳态。这种扩张是细胞内在的，似乎是由独立于常见的伽马链依赖性细胞因子信号的 T 细胞受体敏感性增加引起的。Foxp3 和其他监管T 细胞标记的表达不依赖于TGF-β 信号和TR2 缺陷T(reg) 细胞保留其体外和体内抑制功能。总之，成熟 CD4(+) T 细胞上缺乏 TGF-β 信号并不负责外周耐受性的破坏，而是控制成年小鼠成熟 T 细胞的稳态。这种扩张是细胞内在的，似乎是由独立于常见的伽马链依赖性细胞因子信号的 T 细胞受体敏感性增加引起的。Foxp3 和其他监管T 细胞标记的表达不依赖于TGF-β 信号和TR2 缺陷T(reg) 细胞保留其体外和体内抑制功能。总之，成熟 CD4(+) T 细胞上缺乏 TGF-β 信号并不负责外周耐受性的破坏，而是控制成年小鼠成熟 T 细胞的稳态。

• 体外T 细胞刺激/激活

Goswami, R., 等。(2012)。“对 Th9 发育的 STAT6 依赖性调节。” J Immunol 188(3): 968-975。

Th 细胞效应子亚群响应特定的细胞因子环境而发展。特定细胞因子分泌模式的发展需要整合可能促进相反途径发展的信号。这种范式的一个最近的例子是分泌 IL-9 的 Th9 细胞，它响应 TGF-β 和 IL-4，这些细胞因子分别促进可诱导调节性 T 细胞和 Th2 细胞的发育。为了确定这些因子的平衡如何导致 IL-9 分泌的启动，我们检查了每个途径对调节 Th 细胞分化的转录因子的影响。我们证明 TGF-β 诱导 PU.1 编码 Sfpi1 基因座，这与 IL-4 诱导的 STAT6 激活无关。IL-4 激活的 STAT6 是抑制 Th9 细胞中 T-bet 和 Foxp3、抑制 IL-9 产生的转录因子的表达所必需的，并且 STAT6 是诱导 IRF4 所必需的，IRF4 促进了 Th9 的发育。这些数据建立了一个调节 IL-9 的转录因子网络，并证明了细胞因子信号的组合如何通过改变一组转录因子的表达来产生细胞因子分泌潜力。

• 体内T 细胞耗竭

彭，B.，等。(2009)。“在因子 VIII 质粒介导的基因治疗后，抗 CD3 抗体调节血友病 A 小鼠的抗因子 VIII 免疫反应。” 血液 114(20)：4373-4382。

基因治疗的一个主要障碍是针对转基因产物的免疫反应的产生。伴随因子 VIII (FVIII) 质粒注射的连续五次抗 CD3 治疗阻止了针对 FVIII 的抑制性抗体的形成，并在治疗的 A 型血友病小鼠中实现了持续的治疗水平的 FVIII 基因表达。重复质粒基因转移适用于耐受小鼠，不会引起免疫反应。抗 CD3 治疗显着消耗了 CD4+ 和 CD8+ T 细胞，而在治疗后的最初几周内增加了血浆中的转化生长因子-β 水平以及 CD4+CD25+FoxP3+ 和 CD4+CD25-Foxp3+ 调节性 T 细胞的频率。尽管先前消耗的 CD4+CD25+ 细胞并没有消除耐受性诱导，治疗后 6 周从耐受小鼠中过继转移 CD4+ 细胞可保护受体小鼠免受抗 FVIII 免疫反应的影响。抗 CD3 治疗的小鼠对 T 依赖性和 T 非依赖性新抗原产生免疫反应，表明抗 CD3 不会长期阻碍免疫系统。伴随的 FVIII 质粒 + 抗 CD3 治疗通过一种涉及转化生长因子-β 水平增加和适应性 FVIII 特异性 CD4+Foxp3+ 调节性 T 细胞在外周产生的机制，诱导了 FVIII 特异性的长期耐受。此外，抗 CD3 可以降低血友病 A 小鼠中预先存在的抗 FVIII 抑制性抗体的滴度。抗 CD3 治疗的小鼠对 T 依赖性和 T 非依赖性新抗原产生免疫反应，表明抗 CD3 不会长期阻碍免疫系统。伴随的 FVIII 质粒 + 抗 CD3 治疗通过一种涉及转化生长因子-β 水平增加和适应性 FVIII 特异性 CD4+Foxp3+ 调节性 T 细胞在外周产生的机制，诱导了 FVIII 特异性的长期耐受。此外，抗 CD3 可以降低血友病 A 小鼠中预先存在的抗 FVIII 抑制性抗体的滴度。抗 CD3 治疗的小鼠对 T 依赖性和 T 非依赖性新抗原产生免疫反应，表明抗 CD3 不会长期阻碍免疫系统。伴随的 FVIII 质粒 + 抗 CD3 治疗通过一种涉及转化生长因子-β 水平增加和适应性 FVIII 特异性 CD4+Foxp3+ 调节性 T 细胞在外周产生的机制，诱导了 FVIII 特异性的长期耐受。此外，抗 CD3 可以降低血友病 A 小鼠中预先存在的抗 FVIII 抑制性抗体的滴度。伴随的 FVIII 质粒 + 抗 CD3 治疗通过一种涉及转化生长因子-β 水平增加和适应性 FVIII 特异性 CD4+Foxp3+ 调节性 T 细胞在外周产生的机制，诱导了 FVIII 特异性的长期耐受。此外，抗 CD3 可以降低血友病 A 小鼠中预先存在的抗 FVIII 抑制性抗体的滴度。伴随的 FVIII 质粒 + 抗 CD3 治疗通过一种涉及转化生长因子-β 水平增加和适应性 FVIII 特异性 CD4+Foxp3+ 调节性 T 细胞在外周产生的机制，诱导了 FVIII 特异性的长期耐受。此外，抗 CD3 可以降低血友病 A 小鼠中预先存在的抗 FVIII 抑制性抗体的滴度。

• 体外T 细胞刺激/激活

Dardalhon, V., 等。(2008)。“IL-4 抑制 TGF-β 诱导的 Foxp3+ T 细胞，并与 TGF-β 一起产生 IL-9+ IL-10+ Foxp3(-) 效应 T 细胞。” Nat Immunol 9(12): 1347-1355。 

转录因子 Foxp3 对生成调节性 T 细胞（T(reg) 细胞）至关重要。转化生长因子-β (TGF-β) 从初始 T 细胞诱导 Foxp3 和抑制性 T(reg) 细胞，而白细胞介素 6 (IL-6) 抑制诱导性 T(reg) 细胞的生成。在这里我们显示IL-4 阻止了TGF-β 诱导的Foxp3(+) T(reg) 细胞的产生，而是诱导了产生IL-9 和IL-10 的T 辅助细胞群。尽管产生大量 IL-10，但 IL-9(+)IL-10(+) T 细胞没有表现出任何调节特性。将 IL-9(+)IL-10(+) T 细胞过继转移到重组激活基因 1 缺陷小鼠中会引起结肠炎和周围神经炎，如果 IL-9(+)IL-10( +) T 细胞与 CD45RB(hi) CD4(+) 效应 T 细胞一起转移。

• SARS-CoV-2 S蛋白的体外阻断

Liu, Z., 等。(2021)。“鉴定可减弱单克隆抗体和血清抗体中和作用的 SARS-CoV-2 尖峰突变。” 细胞宿主微生物 29(3)：477-488 e474。

针对 SARS-CoV-2 刺突 (S) 蛋白的中和抗体是 COVID19 疫苗的目标，并已获得紧急使用作为治疗药物。然而，病毒逃逸突变体可能会影响疗效。为了定义 S 蛋白中免疫选择的突变，我们将 VSV-eGFP-SARS-CoV-2-S 嵌合病毒（其中 VSV 糖蛋白被 S 蛋白替换）暴露于 19 种针对受体结合域 (RBD) 并产生 50 种不同的逃逸突变体。尽管 RBD 的一个表位内有许多共享残基，但每种 mAb 都具有*的耐药性。一些变体（例如，S477N）对多种单克隆抗体的中和作用具有抗性，而其他变体（例如，E484K）则逃脱了恢复期血清的中和作用。此外，顺序选择确定了逃避抗体鸡尾酒中和作用的突变体。将这些抗体介导的突变与循环 SARS-CoV-2 中的序列变异进行比较，揭示了可能减弱某些人类中和免疫反应的替代，因此值得进一步研究。

• SARS-CoV-2 S蛋白的体外阻断

VanBlargan, L., 等。(2021)。“一种有效的中和抗 SARS-CoV-2 抗体通过结合高度保守的表位来抑制相关变异。” 生物Rxiv。

随着具有更高传播性和潜在耐药性的 SARS-CoV-2 变体的出现，需要具有广泛抑制活性的抗体和疫苗。在这里，我们开发了一组中和抗 SARS-CoV-2 mAb，它们在不同的表位结合刺突蛋白的受体结合域，并阻止病毒附着在细胞及其受体上，即人血管紧张素转换酶 2 (hACE2)。虽然几种有效的中和 mAb 保护 K18-hACE2 转基因小鼠免受历史 SARS-CoV-2 毒株引起的感染，但其他人在体内诱导逃逸变异并失去对新出现毒株的活性。我们确定了一种 mAb，SARS2-38，它有效地中和了所有受关注的 SARS-CoV-2 变异体，并保护小鼠免受多种 SARS-CoV-2 毒株的攻击。结构分析表明，SARS2-38 与受体结合基序近端的保守表位结合。因此，用结合保守刺突表位的抑制性抗体治疗或诱导可能会限制针对新出现的 SARS-CoV-2 变体的疗法或疫苗效力的丧失。

• SARS-CoV-2 S蛋白的体外阻断

• 流式细胞术

哈桑，AO，等。(2020)。“单剂量鼻内 ChAd 疫苗可保护上呼吸道和下呼吸道免受 SARS-CoV-2 的侵害。” 单元格 183(1)：169-184 e113。

2019 年冠状病毒病大流行使部署有效疫苗成为全球卫生优先事项。我们在严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 和表达人血管紧张素转换酶 2 受体。ChAd-SARS-CoV-2-S 的肌内给药可诱导强大的全身体液和细胞介导的免疫反应，并防止肺部感染、炎症和病理，但不赋予灭菌免疫，如检测病毒 RNA 和诱导抗- SARS-CoV-2攻击后的核蛋白抗体。相比之下，单次鼻内剂量的 ChAd-SARS-CoV-2-S 会诱导高水平的中和抗体，促进全身和粘膜免疫球蛋白 A (IgA) 和 T 细胞反应，几乎*防止上呼吸道和下呼吸道感染 SARS-CoV-2。ChAd-SARS-CoV-2-S 的鼻内给药是预防 SARS-CoV-2 感染和传播以及遏制大流行传播的候选药物。